鼠鼠也瘋狂：老鼠的Head Twitch Response(HTR)

當老鼠有類似迷幻的體驗時，它們會做出什麼行為呢? 在神經科學領域，沒有多少像這樣可靠的藥效學模型，您只需觀察動物的反應即可看到由大腦中特定受體引起的行為

2025年11月16日

一般生物醫藥的開發大多需要用到動物試驗，像是COVID疫苗之所以能夠快速的應用，動物試驗功不可沒

那為什麼生醫藥物的研發需要動物試驗？

1. 評估安全性（Toxicity & Safety）

這是最核心原因。人體試驗前，法規通常要求至少兩種動物（常見為鼠類 + 大型動物如犬或非人靈長類）進行：急性毒性（一次大量劑量會發生什麼）慢性毒性（長期服用是否傷肝腎）生殖毒性（會不會影響胎兒) 致癌性心血管/呼吸/神經系統毒性

沒有動物安全性數據，幾乎不可能進入人體臨床試驗。

2. 評估藥效（Efficacy）

雖然動物疾病不等於人類疾病，但可以建立「類似病理」或「可測量的行為/病程」。例如抗憂鬱藥：

老鼠的 Forced Swim Test: 被放入水中後的「靜止時間」長短（抗憂鬱藥會減少靜止時間）
小鼠的 Tail Suspension Test: 被懸空後掙扎 vs. 靜止的時間

抗發炎藥：大鼠的關節炎模型

神經疾病藥：阿茲海默症基因改造鼠

目的不是要完全模擬人類疾病，而是測試藥理方向是否合理、有沒有基本療效訊號

而啟靈藥作用機制的研究在很大程度上依賴動物模型。多數有關啟靈藥的臨床研究在1970年代初期停止；儘管自1994年起人體測試已重新開始，並且近年來有所加速，但鑑於人類研究的倫理和法規障礙，因此開發可靠的動物模型是十分有必要的。

血清素能致幻劑 (Serotonergic hallucinogens) 會在實驗動物中引起各種自發的非條件性動作，包括抓耳朵（老鼠）、擺動四肢（貓）以及點頭（兔子）。致幻劑還會引發頭抽動反應（HTR），即老鼠的一種陣發性頭部旋轉顫動。

什麼是Head-twitch response(HTR)?

當小鼠 (mice) 做出頭部搖動時，頭部會反覆左右扭動，每次頭部的動作大約持續10毫秒。

大鼠 (rat) 在服用致幻劑後也會出現頭部搖動，但在這個物種中，這種反應是頭部抖動和全身抖動的混合，類似於狗從水中出來的行為。因此，在大鼠中這種行為有時被稱為Wet dog shakes（WDS）。

老鼠的 Head twitch response

動物致幻行為效應(psychedelic-like effects)的標準範式之一

近年來，HTR（頭部甩動反應）已被廣泛採用作為老鼠行為的代理指標，以研究人類致幻劑的效果。HTR之所以在致幻劑的臨床前行為研究中變得如此普遍，有幾個原因。

HTR 是少數能可靠區分致幻性和非致幻性5-HT2A激動劑的動物行為之一。
HTR 亦被證明對於描述血清素系統與各種其他神經傳導物質及神經調節物質（包括多巴胺、正腎上腺素、谷氨酸、鴉片類及大麻素）之間的行為和神經化學互動非常有用。
HTR 它可以直接肉眼觀察進行評估，研究不需要專門培訓或設備。最近也開發出使用頭戴式磁鐵和磁力計線圈反應的半自動評估，或是AI輔助，提高了HTR 研究的通量。

HTR的作用機轉

5-HT2A 受體被認為是迷幻藥誘發頭部搖動反應（HTR）的主要原因。

早在1967年便有報導指出，非選擇性 5-HT 拮抗劑 methysergide 和 cyproheptadine 能阻斷 LSD 及其他迷幻藥誘發 HTR 的能力。首個證據顯示 5-HT2A 受體特別參與 HTR 的研究出現在1982年，當時 Leysen 報導了19種 5-HT 拮抗劑阻斷仙人掌鹼（mescaline）誘發HTR 的效力，與它們對 5-HT2A 的結合親和力高度相關。

此外，缺乏 5-HT2A 受體基因的基因剔除小鼠不會在服用迷幻藥後產生頭部搖動。

但 HTR 的神經解剖學位置仍存在一些分歧。

將 DOI (一種致幻劑)注射入老鼠的前額葉皮層 (PFC) 可誘發 HTR 同樣，在基因敲除小鼠中失去的 HTR 可以通過將 5-HT2A 受體恢復至前腦谷氨酸神經元 (glutamatergic forebrain neurons) 來挽救

其他證據顯示，PFC 對於 5-HT 激動劑誘導的 HTR 並非必需。即使切除額葉皮層，quipazine 和 5-HTP 誘發 HTR 的能力在大鼠中仍不受影響

總之，似乎在不同腦區存在多種 5-HT2A 受體群體均可引發 HTR，其所負責的腦區尚未被明確確定。

其他動物也會有HTR嗎?

雖然致幻劑引起的 HTR 最常與大鼠和小鼠相關，但在許多其他物種中也觀察到致幻劑引起的顫抖。根據觀察性研究，截尾獼猴（Macaca arctotes）在服用血清素型致幻劑後會表現出類似 WDS 的行為，DOI在最小鼩鼱(least shrew)中產生強烈的HTR（Darmani 等人 1994）。除了肢體抽動外，貓在服用LSD後也會出現頭部和身體的顫動。

貓貓用藥後的影片 (PS: 雖然道德觀感不佳，但看了影片還是忍不住......)

貓貓 LSD test

狗狗 on acid

人類並不會產生HTR，雖然搖頭丸 (MDMA) 服用後會產生強烈的欣快感，使用者會不自主地隨著音樂節奏大力點頭或搖頭，但是MDMA在藥理學的特性上並不屬於經典啟靈藥(classic psychedelic)，致幻效果較弱，在老鼠身上引起的HTR較不顯著。但會表現出「社交促進」的行為模型（如增加嗅聞、親密），在動物研究中被用來模擬人類的 「開放與連結感」。

其他動物使用致幻劑相關的軼事

美國名神經科學家 John C. Lilly博士一直致力於與海豚溝通並藉此探索意識的本質，在 1960 年代，像Lily 這樣的一小部分科學家獲得了美國政府的許可來研究 LSD，令Lily惱火的是，什麼也沒發生。他的實驗助手 Margaret Lovatt 回憶說，儘管他多次嘗試讓海豚對這種藥物產生反應，但似乎對它們沒有任何影響。

1948 年，瑞士藥理學家Peter N. Witt研究精神活性藥物對蜘蛛的影響，包括安非他命、麥斯卡林、LSD 和咖啡因，發現這些藥物會影響網的大小和形狀，變得不規則。1995 年NASA的一個研究小組復刻了Witt的實驗，質量上與 Witt 的結果相似，但新穎之處在於，蜘蛛網的模式被現代統計工具定量分析，並被提議作為一種靈敏的藥物檢測方法。