賽洛西賓在使用數週後可增加大腦靈活性並改變資訊流向
一項發表於《人類大腦對映》（Human Brain Mapping）的新研究指出，單次高劑量的賽洛西賓（「神奇蘑菇」中的活性化合物）能在長達一個月後，改變資訊在特定大腦迴路中的流動方式。透過使用電腦模型分析大腦掃描，研究人員發現證據表明，大腦會變得更有彈性，並將其溝通模式從由上而下的控制轉變為由下而上的感官處理。大腦動態的這些長期變化，可能可能有助於解釋為何該物質能緩解多種心理健康狀況的症狀。
賽洛西賓目前正被探索作為抑鬱症、焦慮症、成癮和飲食失調等令人衰弱狀況的潛在治療方法。臨床試驗提供的證據顯示，一到兩次中高劑量的使用可以在長達六個月的時間內改善心理健康。被稱為 5-HT2A 的血清素受體是賽洛西賓在大腦中的主要作用目標。當該受體被活化時，人們會感受到該藥物帶來的急性啟靈效果。
大腦影像顯示，在這個急性期，高階認知網路的凝聚力降低，從而允許大腦的不同部分更自由地進行交流。然而，對於藥效消退數週後大腦如何自我重組，人們所知甚少。過去的研究指出，由額葉-紋狀體-丘腦迴路連接的區域會發生持久變化。這些路徑將處理複雜決策的額葉，與處理獎勵、動機和感官資訊的較深層結構（如紋狀體和丘腦）連接起來。
「賽洛西賓在快速且持久地改善幾種精神疾病的症狀方面展現出顯著前景，然而這些長期效果背後的大腦機制仍知之甚少，」加州大學舊金山分校韋爾神經科學研究所神經學系助理教授 Lorenzo Pasquini 表示。
「最近在健康志願者中進行的研究表明，賽洛西賓可以誘導額紋狀體迴路發生持久的結構性變化，這是一個參與動機和目標導向行為的網路。我們希望在此發現的基礎上，檢視單次劑量的賽洛西賓後，這些迴路的功能動態隨時間如何變化，以及計算模型是否能提供對潛在神經化學機制的見解。」
研究作者招募了 25 名從未使用過啟靈藥的健康成年人。參與者接受了功能性磁振造影（fMRI）的大腦掃描，這是一種透過追蹤血流來測量大腦活動的技術。參與者完成了基準大腦掃描以及一份測量心理幸福感的調查，一般人群平均值為 51 分。
次日，他們接受了 1 毫克的微量賽洛西賓。這作為對照條件，因為此劑量過低，無法產生明顯的啟靈效果。在該對照劑量四週後，參與者返回進行第二次大腦掃描和心理健康調查。隔天，他們接受了 25 毫克的完全活性劑量賽洛西賓。最後，在高劑量使用四週後，參與者接受了第三次也是最後一次大腦掃描，並最後一次完成了心理健康調查。
科學家首先檢視了在每次掃描過程中，額葉、紋狀體和丘腦大腦區域的活動保持一致性的情況。他們發現，在比較基準掃描與低劑量對照四週後的掃描時，差異在統計上並不顯著。然而，在 25 毫克劑量四週後，與 1 毫克對照掃描相比，這些區域的大腦活動隨時間的變化變得更加多樣化。
大腦活動靈活性的增加，往往與參與者自我報告的心理幸福感分數上升相一致。研究人員控制了參與者的基準心理幸福感、基準大腦活動以及掃描期間的頭部運動，以確保這些因素不會扭曲研究結果。
為了找出這種靈活性增加的機制，研究人員使用數學電腦模型來模擬大腦的物理連線。大腦的物理連線通常會限制不同區域如何同時活化，就像引導交通的道路一樣。電腦模型提供證據表明，在高劑量賽洛西賓使用四週後，這種物理連線對大腦功能活動的約束作用變弱了。這種減少的結構性約束使大腦區域能夠採用更多樣且靈活的活動模式。
接下來，作者檢視了不同大腦區域之間資訊流動的方向，這一概念稱為有效連接性（effective connectivity）。透過分析大腦訊號的時間點，該模型估計了一個區域是否正在向另一個區域傳送資訊。模型顯示，在高劑量四週後，來自高級皮質區域（如前額葉皮質）由上而下的資訊流減少了。相比之下，來自較深、較低級的皮質下區域（如丘腦和殼核）由下而上的資訊流則增加了。
研究人員隨後將這些資訊流變化對照到公開的腦圖譜上，這些圖譜顯示了特定化學受體在大腦中的集中位置。他們發現，由上而下控制的減少與皮質中血清素 5-HT2A 受體的物理分布一致。同時，來自大腦深層區域由下而上資訊流的增加，則與多巴胺 D2 受體的分布一致。多巴胺是一種大量參與處理獎勵和學習的化學信使。
「這項研究中最令人興奮的方面之一，是計算模型如何揭示出僅憑大腦影像數據無法顯現的潛在神經化學機制，」Pasquini 告訴 PsyPost。「這突顯了將神經影像學與機制建模相結合的價值，從而更好地了解神經藥理學干預措施隨時間推移如何影響大腦。」
「我們的研究結果表明，單次的啟靈體驗可能會在大腦參與動機的區域之間的溝通方式上產生持久改變，」Pasquini 補充道。「透過結合大腦影像與計算模型，我們發現了證據，表明這些長期變化與血清素和多巴胺相關系統的貢獻是一致的。雖然仍需要更多研究，但這些結果為賽洛西賓如何支持情緒和行為的持久改變提供了新線索。」
25 名參與者的樣本量較小，意味著支持這些大腦變化的統計證據相對有限。確切的數學參數和模擬的大腦模式僅作為初步近似值，而非確切的生物學事實。因為所有參與者都按完全相同的順序接受了完全相同的劑量，適應掃描環境或期待正面結果等因素可能會影響大腦活動讀數。研究設計使得將藥物的化學效應與參與為期一個月試驗的心理效應完全區分開來變得十分困難。
另一個局限性是使用通用的公開腦圖譜來定位血清素和多巴胺受體。每個人的大腦結構和化學組成都有輕微差異，因此依賴群體平均值掩蓋了可能決定個人對賽洛西賓反應的個體差異。該研究也僅狹隘地關注特定的額葉和紋狀體迴路，忽略了其他大腦網路，例如涉及海馬迴的網路。
「重要的一點是，我們的研究並沒有直接測量血清素或多巴胺的活動，」Pasquini 指出。「相反地，我們的結論是基於根據已知受體分布所建立的計算模型。因此，這些研究結果應被視為提出了機制假設，需要在未來的實驗研究中加以測試。」
未來的研究需要透過更大的受試群體、個人化大腦掃描以及隨機對照雙盲試驗設計來追蹤這些大腦變化。
「我們的長期目標是更好地了解賽洛西賓如何隨時間影響動機、社交行為和幸福感，」Pasquini 表示。「我們現在正在將這項工作擴展到長期臨床試驗中，以調查大腦功能的變化如何與心理健康的實質改善相關，特別是在年長者中。」
「這項研究是加州大學舊金山分校、龐培法布拉大學和倫敦帝國學院研究人員之間一次美好的國際合作，」Pasquini 總結道。「我們也很感謝亞歷山大·馮·洪堡基金會的支持，幫助實現了這次合作。」
這項題為「Modeled Long-Term Effects of Psilocybin on Dynamic Activity and Effective Connectivity of Fronto-Striatal-Thalamic Circuits」的研究，作者為 Lorenzo Pasquini、Jakub Vohryzek、Anira Escrichs、Yonatan Sanz Perl、Adrian Ponce-Alvarez、Sebastian Idesis、Manesh Girn、Leor Roseman、Jennifer M. Mitchell、Adam Gazzaley、Robin L. Carhart-Harris、Morten L. Kringelbach 和 Gustavo Deco。